近年，在臨床需求、醫(yī)?？刭M(fèi)及資本市場的推動下，全球生物類似物的研發(fā)異?；馃帷Ｓ绕涫请S著一大批原研藥的專利即將到期，生物類似藥儼然成為藥企的必爭之地。經(jīng)過梳理，我國在研生物類似藥的靶點(diǎn)主要包括CD20、EFGR、VEGF和TNF等，涉及利妥昔單抗、貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、依那西普等重磅原研生物藥，國內(nèi)生物類似藥項(xiàng)目也正鉚起勁踩足油門往前沖。
4月24日，復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥生產(chǎn)基地獲歐盟GMP認(rèn)證，打破了國產(chǎn)生物類似藥在海外上市的GMP壁壘。在一致性評價(jià)、帶量采購等環(huán)境下，發(fā)展生物類似物自然成為當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)。繼3月17日CDE就《利妥昔單抗注射生物類似藥臨床指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見以來，一個月內(nèi)，接連發(fā)布了阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗及地舒單抗生物類似藥臨床指導(dǎo)原則的征求意見稿。4月26日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生物制品附錄修訂稿的公告。
隨著我國生物類似藥相關(guān)法規(guī)體系的進(jìn)一步完善，新的醫(yī)藥增長點(diǎn)正在蓄能。從全球范圍看，僅2018年前9個生物藥大品種的銷售額就突破760億美元，相當(dāng)于該年整個海南省全年的GDP總量。整個生物藥市場潛力巨大，生物類似藥的獲批及市場滲透提速，原研藥也將受到?jīng)_擊。
馬力全開 倒逼原研藥降價(jià)
單從國內(nèi)看，生物類似藥幾乎成為炙手可熱的高地。去年復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）獲批，標(biāo)志著中國誕生了第一個真正意義上的生物類似物。隨后百奧泰、海正藥業(yè)的阿達(dá)木單抗，齊魯制藥的貝伐珠單抗相繼獲批上市。按此速度推算，未來五年或有40個左右的新產(chǎn)品獲批。例如，阿達(dá)木單抗在國內(nèi)的研發(fā)布局競爭激烈，目前超過20家企業(yè)在研發(fā)，包括信達(dá)生物、正大天晴等企業(yè)。
巨大的空間吸引國內(nèi)外企業(yè)競相追逐。以漢利康為例，自去年5月開出首張?zhí)幏剑?個月實(shí)現(xiàn)總銷售額近2億元，雖遠(yuǎn)不及原研藥美羅華的70多億美元市場，但尚有巨大的空間挖掘。繼其2000L生產(chǎn)規(guī)模的補(bǔ)充申請獲批后，新的規(guī)格500mg近日再獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。這意味著其商業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)入全面加速階段，上市時采用500L生產(chǎn)設(shè)備導(dǎo)致的產(chǎn)能相對受限將得到緩解，并為后續(xù)即將上市的曲妥珠單抗等提供保障。4月24日，復(fù)宏漢霖與國藥控股還簽署了經(jīng)銷框架協(xié)議。國內(nèi)生物類似藥市場將進(jìn)一步放量。
據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，2014年全球生物類似藥的規(guī)模為17億美元，2018年達(dá)到72億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到1000多億美元。從類別看，2018年單抗占整個生物類似物的半壁江山，其次是重組治療性蛋白占1/3，加上多肽、糖蛋白類、融合蛋白等全球處于活躍研發(fā)狀態(tài)的生物類似物超過700個，其中380多個在早期階段。生物類似物的開發(fā)集中在“腫瘤、免疫及血液疾病”，這三大領(lǐng)域研發(fā)數(shù)量占整體生物類似物研發(fā)數(shù)量的一半。
從國家和地區(qū)研發(fā)管線數(shù)量看，中國以250多個的絕對優(yōu)勢領(lǐng)先全球，這一數(shù)字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個），美國、印度、韓國、日本、俄羅斯緊隨其后。他們圍獵的都是重磅大品種，如在生物類似藥獲批和商業(yè)化后，原研曲妥珠單抗2019年銷售額下滑12%，原研利妥昔單抗下滑4%。究其原因，生物類似藥的上市倒逼原研藥降價(jià)，市場被擠占。漢利康1398元/100mg：10ml，相比原研的2418元/100mg：10ml，降幅高達(dá)42.2%；Zarxio是2015年采用351（K）途徑在美國首個獲批的生物類似藥，其上市時的價(jià)格為原研產(chǎn)品價(jià)格的85%。不難預(yù)測，生物類似藥的蓬勃發(fā)展還會提速，極大提高患者可及性。
政策助跑 如何成為新寵兒？
自2004年起，全球主要國家相繼出臺了新的法規(guī)以促進(jìn)生物類似物產(chǎn)品快速推向市場，提高其可及性。
如歐美等國都有專利保護(hù)和數(shù)據(jù)保護(hù)期的相關(guān)規(guī)定。對首個批準(zhǔn)的生物藥在歐洲有8年的數(shù)據(jù)保護(hù)期和10年的市場獨(dú)占期，若上市后八年內(nèi)批準(zhǔn)新適應(yīng)癥則市場獨(dú)占期為11年；在美國數(shù)據(jù)保護(hù)期為4年，而市場獨(dú)占期為12年。很多人認(rèn)為，美國專利制度在某種程度上是在幫助原研藥公司阻礙生物類似物的開發(fā)和上市進(jìn)程，這也是在美國制藥工業(yè)界飽受爭議的一點(diǎn)。
2019年5月，F(xiàn)DA發(fā)布生物類似物原研替代指南給藥企提供了一條證明其生物類似藥與原研藥具有可替代關(guān)系的明確路徑。據(jù)科睿唯安的報(bào)告顯示，歐洲作為全球最早立法并首個批準(zhǔn)生物類似物的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，已建立較完善的法律法規(guī)體系并一直致力于為其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)和WHO提供經(jīng)驗(yàn)分享。美國前期沒有明確的概念界定，法規(guī)指南起步較晚，同時在專利、市場等多個環(huán)節(jié)都存在部分制約因素，一定程度上限制了生物類似藥在美國的快速發(fā)展。但近年美國積極消除阻力，在某些領(lǐng)域已超越歐盟。由于巨大的市場潛力和迫切的患者需求，生物制藥企業(yè)都在研究法規(guī)策略進(jìn)入歐美及中國等新興市場。新興市場的注冊法規(guī)迥異，雖基本原則是參照歐美法規(guī)國家的要求，但在實(shí)際執(zhí)行中又有區(qū)別。企業(yè)很難找到一條通用的研發(fā)和市場策略，這也是市場準(zhǔn)入遇到的最大挑戰(zhàn)之一。
路雖遠(yuǎn)，行則將至?？祁Ｎò卜治?，與歐美等國相比，中國生物類似物管線有兩大特點(diǎn)：一是管線相對處于早期階段：中國早期項(xiàng)目高達(dá)117個，占所有管線的46.6%，美國的這一比例為32.9%，歐盟為27.9%；二是中國生物類似藥的競爭最激烈：中國臨床階段管線數(shù)為89個，占所有管線的35.5%，領(lǐng)先美國、印度和韓國，這從側(cè)面反映了中國生物類似藥激烈的競爭環(huán)境。
自2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》后，國內(nèi)生物類似藥蓬勃發(fā)展。不同企業(yè)要根據(jù)自身產(chǎn)品及市場定位做出最優(yōu)化的選擇。因此，在研發(fā)立項(xiàng)之初，制定面向全球目標(biāo)市場的藥政法規(guī)開發(fā)策略就尤為重要，以便更快速、更低成本將生物類似物推向市場。
百花齊放 千億市場應(yīng)對術(shù)
回顧2015-2018年，國內(nèi)有11家獲得融資的公司涉及生物類似物業(yè)務(wù)，VC早期投資占5/11、PE中后期投資占2/11，IPO公開募集占3/11。對比化藥領(lǐng)域，其整體投資體量較大也是該領(lǐng)域的一大特點(diǎn)。
也正是由于突破“類似”這個技術(shù)壁壘需要花費(fèi)投入大，生物類似藥具有它特有的更高進(jìn)入壁壘和較低同類競爭的特點(diǎn)。和傳統(tǒng)藥品一樣，其投資的退出周期較長，大藥企、私募基金和養(yǎng)老基金等投資人成為最主要的大玩家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年至今共78項(xiàng)涉及生物類似藥的交易，最高交易額高達(dá)12億美元。
面對專利到期即將帶來的市場下滑風(fēng)險(xiǎn)，原研藥企主要有兩種應(yīng)對策略：
1.技術(shù)策略。對原研藥進(jìn)行技術(shù)和專利升級盡可能延長產(chǎn)品生命周期。除行業(yè)熟知的“適應(yīng)癥拓展、組合物、藥物遞送系統(tǒng)改進(jìn)”等外圍專利布局外，依靠新型技術(shù)平臺提升已有產(chǎn)品的順應(yīng)性是當(dāng)前企業(yè)更愿意采用的方法。2.商業(yè)策略。專利訴訟推遲生物類似藥的上市時間。訴訟和解、補(bǔ)償、商業(yè)合作。
而對于生物類似藥企業(yè)而言，合作則是一種策略。2019年三星Bioepis與三生制藥合作在中國進(jìn)行多個生物類似藥在研產(chǎn)品的臨床研發(fā)和商業(yè)化。研究其在生物類似藥領(lǐng)域的做法，最受關(guān)注的是其在歐洲主要市場合作推出的全球最暢銷藥物阿達(dá)木單抗的生物類似藥，曾被稱為是其試圖洗劫歐洲生物類似物市場的里程碑，究其根本走的是一條聯(lián)合發(fā)展路線。2013年三星Bioepis與默沙東建立合作關(guān)系，開發(fā)和商業(yè)化多個生物類似藥，前者負(fù)責(zé)臨床前研究、工藝開發(fā)、臨床試驗(yàn)和注冊，而默沙東負(fù)責(zé)商業(yè)化，目前雙方開發(fā)的英夫利昔單抗、曲妥珠單抗等產(chǎn)品已在全球多地上市銷售。
在中國，恒瑞、綠葉的貝伐珠單抗前不久上市申請獲得受理。復(fù)宏漢霖、信達(dá)、正大天晴等都是開發(fā)生物類似物的代表企業(yè)。值得一提的是，除聚焦國內(nèi)市場外，海外市場也是其目標(biāo)市場。特瑞思制藥處于研發(fā)活躍狀態(tài)的產(chǎn)品有7個，其中貝伐單抗生物類似物已在中國和美國同時開展臨床試驗(yàn)。也就是說，國內(nèi)生物類似藥也在積極布局國際市場。
